记忆是怎么在大脑形成的？

记忆是如何形成的？未来能否数字化地存储、操控和移植人类记忆？

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记忆是怎么形成的？

一百多年前，德国生物学家 Richard Semon 创造了一个词“记忆印迹”（engram），表示记忆的产生会在大脑中发生某些物理或化学变化，如同脚印一样留下某种痕迹。

如今科学家们已经知道，当一段新的经历在脑海中形成长期记忆，特定的一些神经元会负责编码细节，当它们被重新激活时，我们便回忆起了相关内容。这些重要的神经细胞也被称为印迹细胞（engram cell）。

得益于过去几年技术的提高，科学家们现在可以以更高的分辨率，把镜头拉近到印迹细胞内部，紧密追踪记忆的形成过程。

根据发表在《自然》子刊Nature Neuroscience上的一篇研究论文，麻省理工学院（MIT）蔡立慧教授团队首度揭示了在记忆形成的不同阶段，印迹细胞内的遗传物质会发生表观遗传学和基因组 3D 结构上的大规模变化，这些变化调控了与记忆存储有关的特定基因的表达。

为追踪印迹细胞，科学家借助了一种特殊的基因工程小鼠。它们的基因组中带有荧光蛋白标记，当表达与记忆形成有关的基因Arc时，细胞就会发光。

研究人员用轻微的足部电击让小鼠对特定地方产生恐惧记忆，在它们的大脑海马区（对学习和长期记忆至关重要的脑区），就可以看到编码这段记忆的印迹细胞发出了黄色的荧光。随后，研究人员在记忆形成的几小时、几天后，以及记忆被再次激活时，对这些发亮的细胞展开详细分析。

▲小鼠整个大脑的一张切片，可以看到记忆形成和回忆过程中发亮的神经细胞（图片来源：参考资料[1]）

在这段记忆刚形成的编码阶段，他们注意到，细胞核中的染色质结构出现了细微的变化。染色质由 DNA 长链和蛋白质紧密缠绕形成，当某些区域的表观遗传学修饰发生改变而变得较为松散时，暴露出来的 DNA 可以让上面的基因容易被“读取”。

但他们惊讶地发现，那些变松散的区域都不是编码基因的片段，而是包含了一些被称为“增强子”（enhancer）的非编码序列。这些序列服务于特定基因，有助于启动基因。

在随后的 5 天里，也就是记忆巩固的阶段，围绕增强子的染色质 3D 结构发生了更多变化，许多增强子与它们服务的基因靠得更近了。然而直到此时，细胞内的基因表达并没有如研究人员预想的那样出现显著变化，用第一作者 Asaf Marco 博士的话来说，这个结果一度让他们感到沮丧。

▲记忆形成过程中，染色质 3D 结构发生了改变，使得增强子更靠近基因启动表达的位置（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究人员把小鼠放回了最初形成记忆的环境中。当再度激起记忆时，随之而来的是基因表达的激增。被增强子打开的许多基因参与了突触蛋白质的合成，导致神经细胞之间很快形成了更牢固的连接。Marco 博士说：“此时我们才意识到，原来之前染色质的结构变化，是细胞为回忆阶段的记忆加强在做准备。”

另一位专家在评论中对记忆的形成过程打了一个比方：“这就像在锻炼之前进行热身，它们（印迹细胞）做好了起跑的准备，于是我们可以启动回忆。”

▲回忆过程中，与记忆储存相关的蛋白质大量产生，神经细胞之间的连接得以加强（图片来源：123RF）

Marco 博士总结说：“这项研究首次表明，记忆的形成是在回忆阶段由表观修饰启动的增强子刺激基因表达来驱动的。”

长期记忆形成的机制是什么？

哈佛医学院的科学家们尝试回答了半个多世纪前的这一谜题，研究结果发表在顶尖学术期刊《自然》上。

让我们把时钟回调到 1986 年。当时，本研究的通讯作者 Michael E. Greenberg 教授刚刚来到哈佛大学。在一项研究中，他与合作伙伴们发现，一旦一个神经元被激活，就会在很短时间内开始表达一个叫做Fos的基因。

尽管Fos基因编码了一个转录因子，但科学家们并不知道它的具体作用，只是把它当作一个神经元激活的标志物在使用。

但Fos的表达模式表明，它非常有可能参与了神经元的某些功能，从而影响到我们的学习和记忆能力。为了测试这个想法，本研究里，科学家们将小鼠放置在新环境中，评估其海马体主要神经元的活性。奇怪的是，接触到新环境后，表达Fos基因的神经元并没有集中在一起，而是分散在各处。这也能影响记忆的形成吗？

后续的研究证实了这一点。在抑制这些神经元产生Fos后，小鼠果然展现出明显的记忆缺陷，困在迷宫中难以脱身。这也表明，表达Fos的神经元，的确参与了记忆的形成。

▲接触到新环境后，表达 Fos 基因（红色）的海马神经元并没有集中在一起，而是分散在各处（图片来源：参考资料[2]）

使用光遗传学的方法，科学家们激活了这些神经元周边的其他神经元，发现它们会受两类中间神经元的影响：一类传递过去的抑制性信号会增强，另一类则会减弱。如果神经元本身不表达Fos，就不会有类似的特性。

“这些中间神经元的重要之处在于它们可以调节Fos激活的神经元在何时放电，以及放电强度。此外，这些神经信号的发放与环路中其他神经元的关系也很重要。”本研究的第一作者 Ee-Lynn Yap 说道。她指出，Fos可能与特定环路的可塑性有关。

既然Fos是一个转录因子，研究人员自然而然想到去分析其控制的其他基因。利用单细胞测序等方法，他们找到了一个叫做Scg2的重要基因，它会影响抑制性的信号。如果小鼠的Scg2基因被沉默，那些激活了Fos的神经元，就会出现信号接受上的缺陷。相应地，小鼠与学习和记忆有关的脑电波同样会出现问题。

具体来看，Scg2编码了一个神经肽，会被切成四种不同的形式。研究人员指出神经元会利用这些神经肽，对中间神经元发来的信号进行微调。

综合来看，科学家们提出这样一个模型：当接触到新鲜事物后，海马体内的一小簇神经元会同时表达Fos，激活Scg2基因，产生相应的神经肽。在接受到中间神经元发送过来的指令后，这些神经元会形成一个协调的环路。