自闭症的生理机制是什么？近年来是否有新的研究进展？
关于自闭症谱系障碍的多元性和复杂性，敝人刚好上个月写了一篇专栏长文可供参考。这篇文章的酝酿及写作旷日弥久，请尊重著作权。
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作者：This Is Not Tina
链接：儿童款的心智理论及自闭症谱系障碍 - 通往心灵中央的旅程 - 知乎专栏
回答里贴过来的这篇 2011 年的文献综述我也看过。确实，对自闭症的研究有太多种不同的层次和视角，比如基因研究、生理机制研究，而您提问中想了解的生理机制又可以再细看分子神经层面、脑功能联结层面等等。我们还可以从行为层面研究自闭症的“心智缺失”、刻板行为、也可以研究其关注细节忽略整体的视觉加工特殊性。那么究竟什么是最好的方法，哪个更本质，怎样综合各视角这种问题，倾尽一生我也想知道呢。
以下想说一说近些年脑科学领域关于提问中“自闭症患儿的大脑与普通儿童的大脑有何不同”的一些初具雏形的理论。这些理论都认为自闭症具有神经联结异常的特点，使用的方法主要是功能性核磁共振成像（fMRI）和弥散张量成像（DTI）。关于究竟如何异常，却各有各家言。本座手动总结了近五年发表在高影响因子期刊（Nature Neuroscience, Neuron 等）的主流理论，这当中包含但不仅限于以下四类：
1. 长距联结不足假说 （underconnecticity hypothesis，由 Marcel Just 及其同事们提出，Just et al., 2004, 2007, 2012）
- 结论：前额叶与大脑后部联结不足（frontal-posterior underconnectivity）
- 推论：可解释自闭症的社会认知障碍（见如下 a. b. c.）
a. 内侧额叶与颞顶联合区的联结不足可以解释自闭症在心智理论方面的缺失 (theory of mind)
b. 内侧额叶与颞上沟的联结不足可以解释自闭症对区分生物运动与非生物运动的困难 (biological motion)
c. 内侧额叶与梭状回面孔区的联结不足可以解释自闭症的读脸难题，比如避开与他人视线接触以及对表情的读取和理解困难
图片来源：CMU's Marcel Just Uses New Brain Imaging and Computer Modeling To Predict Autistic Brain Activity and Behavior -CMU News
（PS. 不是我不选个好点的图，而是他们文章里的图都不太适合科普... 上图右侧红箭头显示的连接两端分别是额叶与颞上沟）
2. 局部联结过度假说（local overconnecticity hypothesis, Keown et al., 2013; Supekar, K. et al., 2013; Müller, et al., 2011; Uddin, et al., 2013）
- 结论：局部脑区内部的神经联结过度，如运动皮层、视觉皮层、颞叶、皮层下区域等。下图 C、D、E 中自闭症与正常人相减所得局部过度联结（橙色）与联结不足（蓝色）
- 推论：以上各脑区内部过度联结也可以解释自闭症各类认知障碍。
图片来源：Keown et al. (2013). Cell Reports.
请注意，以上1. 与 2.假说看起来好像是互斥的，其实不然。学术界现认为两者兼有，作为大脑“司令”的额叶皮层，如果既存在过度的、未分化的局部联结，同时又不能很好接收整合后方脑区传来的感知觉信息，那么其统整能力将大大受损，影响到社会认知、语言认知、和情绪认知等多方面。
3. 大脑活动不同步假说（distortion of spontaneous connectivity hypothesis, Dinstein et al., 2010）
- 结论：自闭症儿童脑部各区活动不同步，而只有很少正常儿童和语言迟滞儿童如此。这是建立在以左右半球相关功能区域的同步程度作为大脑运作功能的一种判断标准之上的。下图最上是正常儿童的数据，中间为语言迟滞儿童，最下为自闭症儿童数据。颜色覆盖少表示相关性越低。自闭症儿童脑中与语言和交流相关的正红和浅蓝区域左右半球相关度尤为显著低于其他两组。
- 推论：值得一提的是这些静息态脑成像数据是在儿童熟睡的时候收取的，实际操作很方便的，被试除了躺着，其他什么都不用做。因其简单易行，有望成为幼儿时期自闭症早期诊断工具之一。尽早诊断有助于适时干预。（画外音：要是做我实验的小朋友们也能一动不动躺在磁共振成像机器里乖乖做任务、头不要动、也不要睡着就好了。唉，就这点指望...）
图片来源：Dinstein et al. (2010). Neuron.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3119852/
4. 大脑反应变化假说 （neural variability hypothesis, Dinstein et al., 2012, 2015; Hahamy, Behrmann, & Malach, 2015）
- 结论：自闭症与正常人在视觉、听觉、躯体感觉的大脑激活强度没有显著差异（下图 A&B），但是自闭症对处理持续出现的同类刺激有着相当低的“信噪比“（下图 C&D）。
- 推论：自闭症脑中信息处理的“信噪比”较低，也间接为另一个“强烈世界”假说提供神经生理支持（“intense world” syndrome）。鉴于篇幅所限，之前并没有提到这个理论，主要说的是自闭症的视觉、听觉、触觉过于敏感导致不停重复当下的动作以理解“喧嚣”世界中的正确秩序所在。更多假说，更多欢笑，请看 科学松鼠会。
图片来源： Dinstein et al. (2012). Neuron.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627312007088
最后再次申明此讨论并不完善，尤其是自闭症动物模型和基因研究并非术业专攻所以暂不涉及。目前了解的可能与自闭症相关的基因有上百个（Sahin & Sur, 2015），且证据显示需要好几个基因共同作用才能产生自闭症症状，所以绘制自闭症基因地图的任务远比了解那些由单一或少数特定基因有关的像亨廷顿症或乳腺癌等要难得多。请读者见谅，希望以上我的解读也会随着更深入理解而持续更新的。自闭症也是奥巴马 Brain Initiative 砸钱号召下飞速向前的领域之一，欢迎大家补充最近研究进展。
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作者：This Is Not Tina
参考文献：
1. 关于"长距联结不足假说" （underconnecticity hypothesis）
Just, M. A., Cherkassky, V. L., Keller, T. A., Kana, R. K., & Minshew, N. J. (2007). Functional and anatomical cortical underconnectivity in autism: Evidence from an FMRI study of an executive function task and corpus callosum morphometry. Cerebral Cortex, 17(4), 951–961.
Just, M. A., Cherkassky, V. L., Keller, T. A., & Minshew, N. J. (2004). Cortical activation and synchronization during sentence comprehension in high-functioning autism: Evidence of underconnectivity. Brain, 127(8), 1811–1821.
Just, M. A., Keller, T. A., Malave, V. L., Kana, R. K., & Varma, S. (2012). Autism as a neural systems disorder: A theory of frontal-posterior underconnectivity. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 36(4), 1292–1313.
Minshew, N. J., & Keller, T. A. (2010). The Nature of Brain Dysfunction in Autism: Functional Brain Imaging Studies. Curr Opin Neurol, 23(2), 124–130.
2. 关于"局部联结过度假说"（local overconnecticity hypothesis）
Keown, C.L. et al. (2013). Local functional overconnectivity in posterior brain regions is associated with symptom severity in autism spectrum disorders. Cell Reports, 5, 567–572 .
Supekar, K. et al. (2013). Brain hyperconnectivity in children with autism and its links to social deficits. Cell Reports, 5, 738–747.
Müller, R.A. et al. (2011). Underconnected, but how? A survey of functional connectivity MRI studies in autism spectrum disorders. Cereb. Cortex, 21, 2233–2243.
Uddin, L.Q. et al. (2013). Salience network-based classification and prediction of symptom severity in children with autism. JAMA Psychiatry, 70, 869–879.
3. 关于"大脑活动不同步假说"（distortion of spontaneous connectivity hypothesis）
Dinstein, I., Eyler, L., Malach, R., Behrmann, M., Courchesne, E. and Pierce, K. (2011). Cortical activity disruptions during sleep and language development in children with autism, Neuron, 70, 1218-1225.
4. 关于"大脑反应变化假说"（neural variability hypothesis）
Dinstein, I., Heeger, D. and Behrmann, M. (2015). How noisy is your brain? Trends in Cognitive Science, in press.
Dinstein, I., Heeger, D. J., Lorenzi, L., Minshew, N. J., Malach, R. and Behrmann, M. (2012). Unreliable evoked responses in autism, Neuron, 75, 981-991.
Hahamy, A., Behrmann, M., & Malach, R. (2015). The idiosyncratic brain: distortion of spontaneous connectivity patterns in autism spectrum disorder. Nature Neuroscience, 18, 302–309.
5. 关于并没有展开提的"强烈世界假说"（intense world syndrome）
Markram, H., Rinaldi, T., & Markram, K. (2007). The intense world syndrome—an alternative hypothesis for autism. Front. Neurosci., 1, 77–96.